Diablo II является продолжением знаменитого изометрического экшена в жанре hack’n’slash, действия которого разворачиваются спустя некоторое время после событий первой части. Главный антагонист — Рыцарь из Diablo, теперь ставший Темным Странником, отправляется в джунгли Кураста с целью освободить Мефисто, олицетворение Ненависти. Лучница, в свою очередь, попала под влияние демонов и обосновалась на кладбище возле Монастыря, а судьба мага остается загадкой.
В Diablo II игрокам предоставляется возможность выбрать одного из пяти уникальных персонажей: некроманта, амазонку, варвара, волшебницу или паладина. Каждый из этих героев обладает своими особыми навыками и недостатками.
Геймплей игры претерпел изменения по сравнению с оригиналом. Игроки теперь исследуют четыре различных акта, включая лесистые плато и Монастырь, Великую пустыню и город Лут Гойлен, джунгли Кураста и Крепость, находящуюся на грани Ада. Как и прежде, игроки исследуют мир, сражаются с многочисленными монстрами и выполняют квесты, главной целью которых является победа над боссом акта для перехода в следующий.
По мере повышения уровней персонажи развивают свои способности, осваивают новые умения и находят более мощное снаряжение, что позволяет им сражаться с всё более сильными демонами.